HIV/AIDSについて:「死の病」から慢性疾患へ

  ヒト免疫不全ウイルス (Human Immunodeficiency Virus: HIV) は後天性免疫不全症候群(AIDS Acquired Immune Deficiency Syndrome: AIDS)の原因ウイルスです。1980年代にAIDS発症例が報告されて以来、アフリカ、欧米諸国を中心に急激に感染が広がり、現在もアフリカ・東南アジア圏を中心として多数の感染者がいます。HIV感染症はこれまで致死性の感染症と恐れられてきました。ところが近年の抗レトロウイルス治療(Anti-Retroviral Therapy: ART)の画期的な進歩により、HIV感染症は制御可能な慢性疾患へと変容しつつあります。しかしながら、現状ではHIV感染者は生ある限り薬を飲み続けなければなりません。何故なら、ARTをもってしてもウイルス感染細胞を完全に排除することはできず、服用を中断するとHIVの再活性化が生じ、AIDS発症へと病態が進行する恐れがあるからです。さらに、長期間継続して服薬することに伴う様々な副作用へのリスクも高くなるなど、新たな課題が浮き彫りになっています。

 

HIV根治を目指して

  今日、HIV感染症との戦いはHIV根治を目指した新たなステージに進展しています。HIV根治を実現するための最大の障壁は、治療下でもウイルスを保持・産生し続けている「リザーバー細胞」の存在です。リザーバー細胞が排除できる技術が開発できればHIV根治が可能となるでしょう。近年では、潜伏状態にあるリザーバー細胞内のHIVを活性化しつつ、ARTを併用することによりHIVを排除しようとする新しい治療法(Shock and Kill 治療法)が提唱されています。この治療法に重要なHIVを活性化させる化合物(Latency Reversing Agents: LRA) としてHDACi(ヒストンデアセチラーぜ阻害剤)やPKC(プロテインキナーゼCactivatorなど多数の新規薬剤が開発されています。

 

 このようなHIV根治を目指した新規治療法を実用化するためには、リザーバー細胞が生体内で維持されていく仕組みを解明し、治療によるリザーバー細胞の影響を詳細に把握する必要があります。またLRAの有効性を検証するためには、一時的にでもHIVを活性化させるといった患者さんにとってリスクを伴う試験を行わなければなりません。こうしたHIV根治に向けた臨床研究に先立ち、適切な動物モデル等による研究を行うことで多くの有益な情報が得られ、臨床応用への貢献が期待されます。

 

新しいHIV感染霊長類モデル

  HIVによる病原性や免疫応答の解析といった基礎的研究、またワクチンや治療薬の開発などの応用研究において、動物モデルを用いた研究は非常に有用な情報をもたらしてきました。厄介なことに、HIVはマウス等の小動物はおろか、実験用サル類に感染できず病気も起こしません。他方、サル免疫不全ウイルス(SIV)およびキメラウイルスであるSHIVを実験用サル類に接種すると良く増殖しヒトで見られるエイズ様症状を引き起こします。このため、この霊長類モデルは広く研究に用いられてきたのです。もちろん、実験用サル類に感染するHIVが出来れば、それに越したことはありません。私達は、徳島大学の足立研究室との共同研究で、サル指向性HIV-1 (macaque-tropic HIV-1: HIV-1mt)によるカニクイザル感染モデルの樹立に成功しました。HIV-1mtは、HIV-1ゲノムをベースにサルエイズウイルスであるSIVmac由来vif遺伝子および gag遺伝子のごく一部を組み込んだもので、ウイルス遺伝子のほとんど(約93%)がHIV-1由来です。この結果から、不可能とされてきた実験用サル類を用いたHIV-1感染モデルによる応用研究に新たな道が開かれました。現在、この動物モデルを用いて上述のHIV根治に向け、これまで未解明であった多くの命題について精力的に研究を進めています。特にリザーバー細胞に関して、新しい発見が得られつつあります。私達の研究成果が、近い将来HIV根治に向けた新期治療法の開発や臨床応用につながることを願ってやみません。

 

 

HIV/AIDS: from fetal to chronic disease

    A recent development of antiretroviral therapy (ART) on the basis of directly acting combination chemotherapy has rendered HIV-associated incurable diseases to manageable chronic diseases. This may be heralding the advent of "AIDS-free" era in the near future. However, it does not seem likely that the battle between human versus HIV will be settled so easily. We are not able to completely eliminate HIV-infected cells in the patients irrespective of the extensive ART at present. Therefore the HIV-infected carriers have to depend on the medicines during lifetime, which may lead to increasing risks to contract various diseases with the long-term medication (bone metabolism abnormality, high blood pressure, metabolism abnormality, HIV-associated neurologic disorder, and so on). Interruption of the ART may induce recurrence of the viral replication and disease progression.

 

Toward realization of HIV cure

    The control of HIV infection is now shifting to the new stage aiming at HIV cure. Toward realization of HIV-1 cure, the existence of “reservoir cell” during the treatment and its elimination is the most considerable issue. The reservoir cell maintains the ability to continuously produce new progeny viruses due to the persistence of the viral genome in the cellular nucleus.  Recently, a novel strategy so called “Shock and Kill therapy” has become under the spotlight. The therapy is based on the concept that (i) transcription activation of HIV in the reservoir cell by latency reversing agents (LRA), which is followed by (ii) removal of the reservoir by HIV-specific cytotoxic T lymphocytes (or possibly spontaneous induction of apoptosis by the viral proteins) and also (iii) inhibition of further spreading of the viral infection by the ART. A large number of new LRA including HDACi (Histone deacetylase inhibitor) and PKC (protein kinase C) activator has been under investigation. Whether HIV would be efficiently activated in the reservoir cell by LRA may determine the feasibility of HIV cure by the novel therapy.

 

    The most difficult obstacle for clinical application of the therapy toward HIV cure is how we should evaluate the efficacy and safety. An intervention examination in HIV elite controllers who exhibit undetected levels of plasma viral loads and healthy immunological status without ART is ideal for the evaluation of LRA the efficacy and safety, however it is practically too risky for the ones to conduct. Therefore, HIV controllers whose plasma viral loads decrease lower than detection limit by the ART may be considered as subjects of the intervention trial. In this situation, even if HIV could be reactivated from the reservoir by LRA, it may be very difficult to evaluate the virus inducibility due to the presence of ART. Furthermore, it is so hard to compare the efficacy and safety of different LRA and also to optimize the protocol of the therapy. In order to overcome these issues, preclinical study by using appropriate animal models is highly recommended prior to the clinical study for HIV cure.

 

Establishment of a novel non-human primate model of HIV infection and its application for HIV cure research

    In our study team, we have recently established a novel non-human primate model of HIV infection using "macaque-tropic HIV-1 (HIV-1mt)" which efficiently replicates in cynomolgus macaques. Surprisingly, HIV-1mt constantly leads to latent infection state after the acute phase of efficient viral growth in the experimentally HIV-infected macaques. During the latent phase, antivirus immunity appears to control HIV-1 efficiently under detection limits more than two years, and administration of immunosuppressive agents leads to reactivation and production of HIV, suggesting the maintenance of the viral reservoir in the macaques. Our preliminary data indicate that this nonhuman primate model is comparable to the elite controllers and thus most suitable for the preclinical study for HIV-1 cure as well as basic study for detailed characterization of the viral reservoir including the mechanism of the maintenance, immunological background, localization in the lymphoid tissues, and clonality of the reservoir. We hope that our study will finally contribute to the clinical application of the therapeutics for HIV cure.