Geographical, genetic and functional diversity of antiretroviral host factor TRIMCyp in cynomolgus macaque (Macaca fascicularis)

Akatsuki Saito, Ken Kono, Masako Nomaguchi, Yasuhiro Yasutomi, Akio Adachi, Tatsuo Shioda, Hirofumi Akari* and Emi E. Nakayama* (*: co-correspondence)


現在私たちは、世界に先駆けて、実験用マカク属サルであるカニクイザルで増殖可能なHIV-1(HIV-1mtと呼ぶ)の構築を進めています。この作業を進める上では、HIV-1mtの増殖に影響を及ぼす可能性がある点を考慮すると、主要な抗HIV-1宿主因子の一つであるTRIM5遺伝子に関する基礎的情報の蓄積は大変重要です。ところが、同じマカク属に属するアカゲザルのTRIM5遺伝子については比較的解析が進んでいますが、カニクイザルTRIM5遺伝子に関してはほとんど報告がありませんでした。そこで本研究では、カニクイザルTRIM5遺伝子に関して詳細な遺伝学的、ウイルス学的解析を行いました。その結果、1)カニクイザルでは野生型アリルTRIM5αのみならず、TRIM5αの重要な機能ドメインが外来遺伝子cyclophilin Aによって置換された変異型アリルTRIMCypが高率に存在すること、2)TRIMCyp頻度には顕著な地理的偏りが存在すること、3)HIV-1mt感受性はTRIM5遺伝子型に強く依存し、TRIMCypと比較してTRIM5αは強い増殖抑制効果を示すこと、4)TRIMCypにもmajorなハプロタイプとminorなハプロタイプが存在し、それぞれの抗ウイルス作用スペクトラムが異なることを明らかにしました。本研究により、カニクイザルTRIM5遺伝子の全容が明らかとなりました。また、TRIM5遺伝子型がHIV-1mt感受性に影響することを示す結果が得られたことから、今後のHIV-1マカク感染・発症モデルの最適化の作業において重要な知見となると考えられます。さらに、本研究成果は、HIV-1の「種の壁」の理解において重要な基礎的情報となるものであり、Journal of General Virology誌 2012年3月号に掲載されました。


掲載 website : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22113010

図2 TRIM5α/TRIMCyp遺伝子構成の模式図


The antiretroviral factor tripartite motif protein 5 (TRIM5) gene-derived isoform (TRIMCyp) has been found in at least three species of Old World monkey: rhesus (Macaca mulatta), pig-tailed (Macaca nemestrina) and cynomolgus (Macaca fascicularis) macaques. Although the frequency of TRIMCyp has been well studied in rhesus and pig-tailed macaques, the frequency and prevalence of TRIMCyp in cynomolgus macaques remain to be definitively elucidated. Here, the geographical and genetic diversity of TRIM5a/TRIMCyp in cynomolgus macaques was studied in comparison with their anti-lentiviral activity. It was found that the frequency of TRIMCyp in a population in the Philippines was significantly higher than those in Indonesian and Malaysian populations. Major and minor haplotypes of cynomolgus macaque TRIMCyp with single nucleotide polymorphisms in the cyclophilin A domain were also found. The functional significance of the polymorphism in TRIMCyp was examined, and it was demonstrated that the major haplotype of TRIMCyp suppressed human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) but not HIV-2, whilst the minor haplotype of TRIMCyp suppressed HIV-2 but not HIV-1. The major haplotype of TRIMCyp did not restrict a monkey-tropic HIV-1 clone, NL-DT5R, which contains a capsid with the simian

immunodeficiency virus-derived loop between a-helices 4 and 5 and the entire vif gene. These results indicate that polymorphisms of TRIMCyp affect its anti-lentiviral activity. Overall, the results of this study will help our understanding of the genetic background of cynomolgus macaque TRIMCyp, as well as the host factors composing species barriers of primate lentiviruses. Journal of General Virology 93, 594-602, 2012.