Journal club & Luncheon seminar


当ラボでは、HIVに関する研究の最新の情報を共有するために、2つの形式で論文紹介を行なっています。

1つは、月1回程度行うJournal club。ここでは最新のHIVに関する論文の要旨の紹介を行っています。

もう2つは、毎週1回行うLuncheon seminar。これは抄読会にあたるものです。三浦研と一緒に行なっており、HIVに関する論文を選び、その手法や注目すべき点について詳細に紹介し、我々の研究の参考にしています

 

各々が、重要だと感じた論文をここで紹介します。


Journal clubs


 

2018.4.20

 

明里

Journal :  SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE 10, 6759, 2018

Title: CD32 is expressed on cells with transcriptionally active HIV but does not enrich for HIV DNA in resting T cells

URL: http://stm.sciencemag.org/content/10/437/eaar6759

Remarkable point:HIV根治を目指す上で、リザーバー細胞の探索は重要な意味を持つ。昨年、DescoursらはCD32陽性休止期ヘルパーT細胞がHIVリザーバー細胞のマーカーであることを報告した(Nature, 2017)。しかし、本論文で著者らはCD32陽性ヘルパーT細胞の多くがCD69などの活性化マーカーを発現していること、CD32発現はHIVもしくはSIV感染ヘルパーT細胞と相関しないこと、むしろHIVを産生している活性化ヘルパーT細胞においてCD32が発現することを示した。以上の結果より、著者らはリザーバー細胞マーカーとしてのCD32の意義について否定した。どちらの主張が正しいのか、何故このような異なる結果が生じたのかについて、引き続き複数のラボによる検証が必要であろう。

 

鷲崎

Journal : The Journal of Clinical Investigation Volume 128 Number 3 March 2018

Title: HIV latency is reversed by ACSS2-driven histone crotonylation

Authors:Guochun Jiang, Don Nguyen, Nancie M. Archin, Steven A. Yukl, Gema Méndez-Lagares, Yuyang Tang, Maher M. Elsheikh, George R. Thompson III, Dennis J. Hartigan-O’Connor, David M. Margolis, Joseph K. Wong, Satya Dandekar

URL: https://www.jci.org/articles/view/98071#sd

Remarkable point: 近年、プロモーター領域のヒストンのクロトニル化が遺伝子発現を促進することが明らかにされた。現在までにHIVの潜伏感染にはヒストンのアセチル化、メチル化などのエピジェネティックな修飾が関わっていることがすでに知られている。しかしながら、LTR領域のヒストンのクロトニル化がHIVの活性化に寄与しているのかについては明らかにされていない。そこで筆者はHIV潜伏感染患者のPBMCよりrCD4+ T cellを単離し、Na-Croで処理した。その結果、the crotonyl-CoA–producing enzyme acyl-CoA synthetase short-chain family member 2 (ACSS2)の発現が上昇し、ヒストンのクロトニル化が起こると共にreplication competentなウイルスが誘導されることが明らかにされた。さらに、既存のLRAPKC activatorPEP005Na-Croとを併用すると相乗的にHIVを再活性化することも明らかとなった。

 また、SIV感染アカゲザルの腸管でのACSS2の発現を見たところ、急性期で発現が上昇し、慢性期で低下することが明らかとなった。このことからACSS2を介したヒストンのクロトニル化によりin vivoでもウイルスの発現が制御されている可能性が示唆された。このことから、(1)Na-Croが有望なLRAであること、(2)ヒストンのクロトニル化がHIVの活性化状態のコントロールに関わっていることが示された。

 

村田

Journal : The Journal of Immunology 2018 Apr 15;200(8):2714-2726.

Title: Associations of Simian Immunodeficiency Virus (SIV)-Specific Follicular CD8+ T Cells with Other Follicular T Cells Suggest Complex Contributions to SIV Viremia Control

 Mohammad Arif Rahman, Katherine M. McKinnon, Tatiana S. Karpova, David A. Ball, David J. Venzon, Wenjin Fan, Guobin Kang, Qingsheng Li and Marjorie Robert-Guroff

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29507105

Remarkable point:HIV感染において,リンパ濾胞にあるTfh細胞はART治療下でも持続的にウイルス産生する重要な細胞であり、サンクチュアリと考えられている。その一方でその濾胞の胚中心での細胞障害性のCD8+Tcellが確認されている。しかし濾胞内のCD8+Tcellとその他の細胞の関係についてはあまり研究がなされていなかった。この研究で著者らは、SIV/アカゲザルのモデルを用いて、濾胞内のCD8+Tcellviremiaに相関があること、CD8+Tcell Tfh細胞が分泌するIL-21によってviremiacontrolしていることを明らかにした。

濾胞内での細胞間の関係を明らかにすることは今後ワクチンの開発やリザーバーを排除する新たなストラテジーに有用であると考えられる。

 

 

2018.8.17

 

鷲崎

 Journal : PLOS pathogens

 Title: The KAT5-Acetyl-Histone4-Brd4 axis silences HIV-1 transcription and promotes viral latency

 Authors: Zichong Li; Uri Mbonye; Zeming Feng; Xiaohui Wang; Xiang Gao; Jonathan Karn; Qiang Zhou

 URL: http://dx.doi.org/10.1371/journal.ppat.1007012

 Remarkable point: BRD4Tatによる転写促進に競合的に働くことにより、HIVの潜伏化に寄与していることが知られていた。BRD4はアセチル化されたヒストン H3H4にリクルートされることが分かっているが、どの様にしてH3 H4のアセチル化がなされHIV-1の潜伏化に至るのか詳細については明らかになっていない。そこで筆者は様々なインテグレーション部位を持つHIV−1潜伏感染細胞のプールを用いて解析を行った。その結果、KAT5によるH4のアセチル化によりBRD4HIV-1 LTRへのリクルートが行われること、それによりTatLTRへの結合を競合的に阻害することが明らかとなった。

 この論文により、HIV-1の潜伏化のメカニズムが明らかになるとともに、Shock and Kill療法における潜伏感染再活性化のターゲットとなりうることが明らかとなった。

 

Wei keat

Journal Publisher: Journal of Virology,  2018 Jul 5. pii: JVI.00901-18.

Title: CD32+ and PD-1+ Lymph Node CD4 T Cells Support Persistent HIV-1 Transcription in Treated Aviremic Individuals

Authors: Alessandra Noto, Francesco A. Procopio, Riddhima Banga, Madeleine Suffiotti, Jean-Marc Corpataux, Matthias Cavassini, Craig Fenwick, Raphael Gottardo, Matthieu Perreau, Giuseppe Pantaleo

URL: https://jvi.asm.org/content/early/2018/06/28/JVI.00901-18.long

Remarkable point:This paper reported that the distribution of CD32+ CD4 T cells in blood and lymph nodes of HIV-1 uninfected subjects, viremic untreated and long-term treated subjects. In their finding, CD32 and PD-1 CD 4 T cell populations were enriched in cells containing HIV DNA but uncertain about inducible latent HIV in lymph nodes. Moreover, co-expressing PD-1 and CD32 CD4 T cells were enriched in cell-associated HIV-1 RNA. Therefore, CD4 T cells co-expressing CD32 and PD-1 identify a CD4 T cell population with high levels of persistent HIV-1 transcription, at least in lymph nodes, similar as T-follicular helper cells.

 

Chika

Journal: Retrovirology

Title: Efficacies of Cabotegravir and Bictegravir against drug-resistant HIV-1 integrase mutants

Authors: Steven J. Smith, Xue Zhi Zhao, Terrence R. BurkeJr. and Stephen H. Hughes

URL: https://doi.org/10.1186/s12977-018-0420-7

Remarkable point: The important point of this paper is that both Cabotegravir (CAB) and Bictegravir (BIC), which are integrase strand transfer inhibitors (INSTIs) have the potential to effectively inhibit and stop the replication of different strains of resistant HIV-1, that the currently used INSTIs i.e., dolutegravir and other INSTIs are not able to effectively inhibit. CAB and BIC are currently undergoing the last stage of clinical trial, and they may possess the effective treatment strategy to handle resistant HIV-1 infection in people living with HIV/AIDS (PLHA). HIV-1 resistance cases are on the rise in many quarters; and with the development and use of INSTIs such as CAB and BIC, the resistant HIV-1 cases could be effectively curbed and controlled even though there is still no cure for the disease.

 

村田

Journal: Journal of Experimental Medicine

Title: Nucleoside-modified mRNA vaccines induce potent T follicular helper and germinal center B cell responses

Authors: Norbert Pardi, Michael J. Hogan, Martin S. Naradikian, Kaela Parkhouse, Derek W. Cain, Letitia Jones, M. Anthony Moody, Hans P. Verkerke, Arpita Myles, Elinor Willis, Celia C. LaBranche, David C. Montefiori, Jenna L. Lobby, Kevin O. Saunders, Hua-Xin Liao, Bette T. Korber, Laura L. Sutherland, Richard M. Scearce, Peter T. Hraber, István Tombácz, Hiromi Muramatsu, Houping Ni, Daniel A. Balikov, Charles Li, Barbara L. Mui, Ying K. Tam, Florian Krammer, Katalin Karikó, Patricia Polacino, Laurence C. Eisenlohr, Thomas D. Madden, Michael J. Hope, Mark G. Lewis, Kelly K. Lee, Shiu-Lok Hu, Scott E. Hensley, Michael P. Cancro, Barton F. Haynes, Drew Weissman

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29739835

Remarkable point: T follicular helper (Tfh)細胞は B 細胞の成熟と活性化、抗体産生を制御するヘルパーT細胞である。この研究では、筆者らはHIV-1EnvをコードするmRNAのヌクレオシドに修飾を施し、脂質ナノ粒子に封入した(mRNA–LNP)。これをワクチンとしてマウスとサルに免疫したところ、強い抗原特異的なT細胞反応があった。重要な点は、この免疫によりTfh細胞やGerminal centerでのB細胞の増殖が見られたこと,有力な中和活性があり、long-livedでアフィニティの高い中和抗体が得られたことである。筆者らは1)ヌクレオシド修飾のmRNA–LNPから強く,持続的な抗原産生があったこと、2)mRNA–LNP germinal center B 細胞の活性化に都合の良いアジュバンド効果を持つこと、が、有力なgerminal center B 細胞、Tfh細胞、中和抗体の3つの反応を導いたものとして考えられると述べている。

 

 

2018.9.28

 

明里

Journal : Nature Medicine 2018 Nov;24(11):1701-1707

Title: Safety and antiviral activity of combination HIV-1 broadly neutralizing antibodies in viremic individuals.

Authors: Bar-On Y, Gruell H, Schoofs T, Pai JA, Nogueira L, Butler AL, Millard K, Lehmann C, Suárez I, Oliveira TY, Karagounis T,
Cohen YZ, Wyen C, Scholten S, Handl L, Belblidia S, Dizon JP, Vehreschild JJ, Witmer-Pack M, Shimeliovich I, Jain K, Fiddike K,
Seaton KE, Yates NL, Horowitz J, Gulick RM, Pfeifer N, Tomaras GD, Seaman MS, Fätkenheuer G, Caskey M, Klein F,
Nussenzweig MC.

URL: https://www.nature.com/articles/s41591-018-0186-4

Remarkable point: 最近の研究において、様々なサブタイプのHIV-1に対して中和活性を示す、anti-HIV-1 broadly neutralizing antibodies (bNAbs)が注目されている。今回著者らは、種類の有力なbNAbsである3BNC11713および10-1074を併用して投与した場合のHIV-1抑制効果に関する臨床試験phase 1bを行った。その結果、HIV-1キャリアにおける血中ウイルス量を平均2log低下させることが出来た。さらに、これらの抗体投与後に抗体からの逃避変異は生じなかった。
以上の結果より、bNAbs併用療法はHIV根治に向けて有望な治療法の一つとして期待される。


鷲崎
Journal : Journal of Clinical Investigations
Title: HIV-1 proviral landscapes distinguish posttreatment controllers from noncontroller
Authors: Radwa Sharaf, Guinevere Q. Lee, Xiaoming Sun, Behzad Etemad, Layla M. Aboukhater, Zixin Hu, Zabrina L. Brumme,
Evgenia Aga, Ronald J. Bosch, Ying Wen, Golnaz Namazi, Ce Gao, Edward P. Acosta, Rajesh T. Gandhi, Jeffrey M. Jacobson,
Daniel Skiest, David M. Margolis, Ronald Mitsuyasu, Paul Volberding, Elizabeth Connick, Daniel R. Kuritzkes, Michael M. Lederman,
Xu G. Yu, Mathias Lichterfeld and Jonathan Z. Li
URL: https://www.jci.org/articles/view/120549
Remarkable point: ART治療中断後、PVLをコントロールできるposttreatment controller(PTCs)とウイルスがリバウンドする
posttreatment noncontrollers(NCs)の二種類に分かれるが、両者の違いについては明らかになっていない。
そこで、ART治療前のPBMCからnear-full-length proviral sequenceを入手し、両者での比較検討を行った。その結果、全体の
proviral量はPTCs7倍低かった。さらに、defective proviral genome量とCell associated RNAの量には相関があること、
immune activationdefective proviral genome量は逆相関しており、defective proviral genomeが少なければimmune activation
高いことが明らかになった。
これらの結果から、全体のproviral量がART中断後のコントロールに寄与することが示唆された。
また、
defective proviral genomeからのRNA発現によりantigen productionが起こりimmune systemを刺激できること、さらに、
高い
immune activationが起こった患者でははウイルスをより効率よく排除することができ、結果としてPBMC中のdefective
proviral genome
量が低く抑えられているのではないかと示唆された。

Tan Wei Keat

Journal: Journal of Virology. 2018 Oct 29;92(22).

Title: Antibody-mediated CD4 depletion induces homeostatic CD4+ T cell proliferation without detectable virus reactivation in ART-treated SIV-infected macaques

Authors: Kumar NA, McBrien JB, Carnathan DG, Mavigner M, Mattingly C, White ER, Viviano F, Bosinger SE, Chahroudi A, Silvestri G, Paiardini M, Vanderford TH. 

URL: https://jvi.asm.org/content/92/22/e01235-18

Remarkable point:Homeostatic proliferation of latently-infected cells in absence of virus reactivation has been proposed as one of the potential mechanisms that responsible for reservoir persistence. In order to investigate whether and to what extent the homeostatic proliferation of CD4+ T cells is sufficient to induce detectable virus reactivation from latently infected cells and capable of affecting the size of the latent virus reservoir under ART, antibody-mediated CD4+ T cell depletion was performed to induce homeostatic proliferation of CD4+ T cells. Based on data, virus reactivation from latently infected cells is not induced from the activation of the homeostatic proliferation of CD4+ T cells. Regard the reservoir size, the level of cell-associated SIV DNA per million circulating CD4+ T cells trended toward decline during CD4+ T cell reconstitution, indicating SIV DNA-negative cells contribute more to the pool of CD4+ T cells. Therefore, the homeostasis-driven CD4+ T-cell proliferation that follows CD4+ T-cell depletion occurs in the absence of detectable reactivation of latent virus and does not increase the size of the virus reservoir as measured in circulating cells.

 

村田

Journal :The Journal of Immunology 2018 Oct 1;201(7):1994-2003.

Title: Impaired Development and Expansion of Germinal Center Follicular Th Cells in Simian Immunodeficiency Virus–Infected Neonatal Macaques

Authors: Huanbin Xu, Widade Ziani, Jiasheng Shao, Lara A. Doyle-Meyers, Kasi E. Russell-Lodrigue,Marion S. Ratterree, Ronald S. Veazey, and Xiaolei Wang

URL: http://www.jimmunol.org/content/201/7/1994

Remarkable point:Tfh 細胞は胚中心内でB 細胞を助けるのに必要ないくつもの機能を有している。これまでの研究で成人でのHIV/SIV感染では慢性感染期にはTf 細胞のexpansionが見られるがAIDS期には減少することがわかってるが小児におけるTfh細胞とHIV/SIVの病原性の関連についてはよくわかっていない。

ところで、小児HIV感染では病態の進行が早く、予後が悪いことがこれまで報告されている。著者らは病態進行とTfh細胞が関連するのではと考え、新生児サルを用いて、正常状態とSIV感染時でのリンパ節における濾胞の形成を調べた。SIV感染により、濾胞の形成は損なわれ、Tfh細胞の割合は著しく減少することがわかった。これにより抗体反応が不十分になり、高viremia・病態進行へと繋がることが示唆された。

 

 

2018.12.7

 

明里

Journal : Nat Microbiol. 2018 Dec;3(12):1354-1361

Title: Primate immunodeficiency virus proteins Vpx and Vpr counteract transcriptional repression of proviruses by the HUSH complex.

Authors: Yurkovetskiy L, Guney MH, Kim K, Goh SL, McCauley S, Dauphin A, Diehl WE, Luban J.

URL: https://www.nature.com/articles/s41564-018-0256-x

Remarkable point: これまでに、霊長類免疫不全ウイルスのVpxおよびVprDCAF1-CUL4A/B E3 ubiquitin ligase との結合を介して、宿主抵抗性因子であるSAMHD1 degradationに寄与していることが知られている。
しかし、VpxおよびVprSAMHD1への作用だけではウイルス複製における正の効果を説明出来ないことから、
何らかの未知のメカニズムが示唆されていた。本論文において、著者らはVpx/Vprhuman silencing hub (HUSH) complex
proteasome依存性に分解することで、HIV/SIVの転写活性化に寄与すること、この効果はSAMHD1への作用とは独立して
いることを明らかにした。HIV-1 VprにはHUSHへの作用は見られなかったことから、この機能は霊長類免疫不全ウイルス
に以前より存在していた機能であることが示唆された。またHIV-1がどのようにしてHUSHを制御しているのか興味深い。なお、下記の論文で同様の研究成果が発表されている。

Chougui G, Munir-Matloob S, Matkovic R, Martin MM, Morel M, Lahouassa H, Leduc M, Ramirez BC, Etienne L, Margottin-Goguet F.
HIV-2/SIV viral protein X counteracts HUSH repressor complex. Nat Microbiol. 2018

Aug;3(8):891-897

Journal: Cell

Title: RAB11FIP5 Expression and Altered Natural Killer Cell Function Are Associated with Induction of HIV Broadly Neutralizing Antibody Responses

URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867418311656?via%3Dihub

Remarkable point:

HIV-1 broadly neutralizing antibodies (bnAbs)をワクチンで誘導することはまだ困難な現状にあるが、実際にはHIV-1感染者の~50bnAbsが産生されている。そのため、bnAb誘導をコントロールする宿主分子メカニズムを理解することは、ワクチンデザインを行うために重要である。本報告では、(i) recycling endosome-associated effectorであるRab effector proteinをコードするRAB11FIP5の発現がbnAbsを産生する患者のナチュラルキラー(NK)細胞において高いこと、(ii) bnAbsを産生する患者のNK細胞の活性は、産生しない患者のもとの比べ低下しており、RAB11FIP5の発現と逆相関することが示された。これらの結果は、NK細胞とRab11 recycling endosome transportHIV-1 bnAb誘導の調節に関与していることを示唆している。

 

鷲崎

Journal : PLOS pathogen

Title: Gut and blood differ in constitutive blocks to HIV transcription, suggesting tissue-specific differences in the mechanisms that govern HIV latency

Authors: Sushama Telwatte, Sulggi Lee, Ma Somsouk, Hiroyu Hatano, Christopher Baker, Philipp Kaiser, Peggy Kim, Tsui-Hua Chen, Jeffrey Milush, Peter W. Hunt, Steven G. Deeks, Joseph K. Wong, Steven A. Yukl

URL: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1007357

Remarkable point: HIVの治癒の障壁となっているリザーバーは腸管なのでのリンパ組織にも存在すると考えられている。リンパ組織のリザーバーは組織特異的な環境下にあるためlatencyを維持するメカニズムが末梢血中の潜伏感染細胞とは違う可能性があるが、これについて詳細な解析は行われていない。

 そこで、筆者らは末梢血中、および生検により採取した直腸中の潜伏感染細胞のvRNAの発現の検討を行った。

潜伏感染細胞のmRNA “Read-through” “TAR” “long LRA” “Nef” “PolyA”5種類に分け、そのそれぞれの量を定量した。

その結果、直腸ではTARmRNA量が末梢血と比べ顕著に少なかった。このことから、直腸では転写開始のポイントでlatencyが制御され、末梢血ではそのあとのステップでlatencyが制御されていることが示唆された。

このことから、末梢血中とリンパ組織中では異なったメカニズムでlatencyが制御されており、直腸中ではより深くlatencyの状態に入っていることが示唆された。

 

 

村田

Journal : Journal of Experimental Medicine

Title: Relationship between latent and rebound viruses in a clinical trial of anti–HIV-1 antibody 3BNC117

Authors: Yehuda Z. Cohen, Julio C.C. Lorenzi, Lisa Krassnig, John P. Barton, Leah Burke, Joy Pai, ChingLan Lu1, Pilar Mendoza,Thiago Y. Oliveira, Christopher Sleckman, Katrina Millard, Allison L. Butler, Juan P. Dizon, Shiraz A. Belblidia, Maggi WitmerPack, Irina Shimeliovich, Roy M. Gulick, Michael S. Seaman, Mila Jankovic, Marina Caskey, and Michel C. Nussenzweig

URL: http://jem.rupress.org/content/215/9/2311.long

Remarkable point: ARTでウイルスを抑えているHIV感染者に有力な抗HIV-1抗体である3BNC117を投与clinical trial行いその後ART中断を行なった。この時に抗体投与前とART中断前にとリザーバーサイズの比較を行ったが、優位な差はなかった。この論文の興味深い点は、outgrowth assayで捉えた血中のウイルスの中でART中断後にリバウンドしてきたウイルスと同一のものは非常にわずかであること、レバウンドしてきたウイルスの半数以上は組換え体であることである。おそらく転写が起こっている(activeな)リザーバは免疫系からの回避などにより変異・組み換えを起こしながら組織に存在しているのではないかと示唆される。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


Luncheon seminar


 

Date:2018.05.31

Name: Ayaka Washizaki

Journal : Science translational medicine

Title: TLR7 agonists induce transient viremia and reduce the viral reservoir in SIV-infected rhesus macaques on antiretroviral therapy

Authors: So-Yon Lim, Christa E. Osuna, Peter T. Hraber, Joe Hesselgesser, Jeffrey M. Gerold, Tiffany L. Barnes, Srisowmya Sanisetty, Michael S. Seaman, Mark G. Lewis, Romas Geleziunas, Michael D. Miller, Tomas Cihlar, William A. Lee, Alison L. Hill, James B. Whitney.

URL: http://stm.sciencemag.org/content/10/439/eaao4521

Background: HIV完治実現のため、Shock and kill療法が注目されている。Shock and kill療法に使うLRAとしてはすでに様々なものが注目されているが、未だ完治につながった例はない。

 LRAの候補の一つであるTLR7はすでにHBV治療薬として臨床試験が進んでおり、type I IFNの産生を促す効果があることがわかっている。さらにHIVでもtype I IFNを介したinnate immunityの活性化によりHIV specificCD8が誘導され、同時に潜伏感染細胞の再活性化もできることがex vitroの実験からわかっている。これらのことからTLR7 agonistLRAとして有望視されている。

今回、筆者たちはART下のSIVmac251感染アカゲザルに複数回のTLR7 agonistの経口投与を行い、投与前後のウイルスの再活性化、及びリザーバーサイズの検討を行った

Conclusion: TLR7 agonistを投与すると一時的にPVLの上昇が認められた。さらにTLR7 agonist投与前後のリザーバーサイズを検討してみると、13頭中2頭でリザーバーサイズの顕著な縮小が見られた。この2頭についてはこの論文で行われた全ての実験において潜伏感染細胞の存在が認められなかった。また、ARTを辞めても、CD8 depletionを行なってもウイルスのリバウンドが認められなかった。このことから、TLR7 agonistが非常に有望なLRAであるということが示された。

 

 

Date:2018.6.7

Name:Tomoyuki Miura

Journal: Nature Medicine, 24: 610-616, 2018.

Title: A single injection of crystallizable fragment domainmodified antibodies elicits durable protection from SHIV infection

Authors: Gautam R, Nishimura Y, Gaughan N, Gazumyan A, Schoofs T, Buckler-White A, Seaman MS, Swihart BJ, Follmann DA, Nussenzweig MC, Martin MA

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29662199

Background: In the absence of an effective and safe vaccine against HIV-1, the administration of broadly neutralizing antibodies (bNAbs) represents a logical alternative approach to prevent virus transmission. This group previously reported that single intravenous (i.v.) injections of native 3BNC117 or 10-1074 bNAbs prevented virus acquisition in macaques following repeated low-dose (RLD) challenges with tier 2 SHIVAD8-EO as compared to control monkeys that received no anti-HIV-1 neutralizing monoclonal antibodies. Therefore, this group examined two aspects of anti-HIV-1 immunoprophylaxis: (1) the long-term efficacy of the more potent 3BNC117 or 10-1074 bNAbs with the LS substitution in the crystallizable fragment to increase their half-lives infused individually through the i.v. route; and (2) the prevention of virus acquisition via the combination of LS-mutant 3BNC117 and 10-1074 monoclonal antibodies administered subcutaneously (s.c.).

Conclusion: A single infusion of the 10-1074-LS monoclonal antibody protected four of six monkeys challenged on a weekly basis for more than 6 months. In addition and despite volume limitations (1.0 ml), s.c. combination immunoprophylaxis conferred protection in five of six monkeys against RLD challenge for a median of 20 weeks.

 

Date: 20180614

Name: Anna Hu

Journal: Journal of Experimental Medicine

Title: Spatial distribution and function of T follicular regulatory cells in human lymph nodes

Authors: Ismail Sayin, Andrea J. Radtke, Laura A. Vella, Wenjie Jin, E. John Wherry, Marcus Buggert, Michael R. Betts, Ramin S. Herati, Ronald N. Germain, David H. Canaday

URL: http://jem.rupress.org/content/early/2018/05/15/jem.20171940

Background: Follicular Regulatory T (Tfr) cells are an effector subset of regulatory T (Treg) cells. Sharing many characteristics with both Treg and Tfh cells, Tfr cells are also involved in humoral immunity, its principal known function being, to control germinal center responses by suppressing Tfh and B cell activity. Up to this point, it has been proposed that Tfr cells are located inside the germinal centers of lymph nodes and directly suppress Tfh and B cells accordingly. In terms of HIV, Tfr research remains to be an important topic due to its relationship with Tfh cells, a well-known reservoir for latent HIV. Recently, it has also been discovered that Tfr cells also have a potential to be infected with HIV as well and are possibly more permissive to infection than Tfh cells.

Conclusion: Through an examination of the spatial distribution, interacting partners, and function of Tfr cells in human lymph nodes, this paper has suggested two main points from its findings. First, they propose a model where Tfr cells regulate humoral immune response from the “outside-in.” This suggestion is in fact, a complete contradiction to earlier findings; however, this suggestion is supported by their observation that Tfr cells are mostly located in the T-B border and not the germinal center. Additionally, based on their finding of an enrichment of CD69+ Tfr cells at the T-B border and the ability for these CD69+ Tfr cells to produce GARP (a protein critical for the surface expression of latent TGF-b), they propose that Tfr cells may modulate antibody responses in a TGF-b dependent manner in mesenteric lymph nodes.

 

Date: 20180621

Name: Ai Himeno

Journal: Journal of Virology

Title: A novel strategy to adapt SHIV-E1 carrying env from an RV144 volunteer to rhesus macaques: coreceptor switch and final recovery of a pathogenic virus with exclusive R5 tropism 

Authors: Scinto HB, Gupta S, Thorat S, Mukhtar MM, Griffiths A, Delgado J, Plake E, Vyas HK, Strickland A, Byrareddy SN, Montefiori DC, LaBranche C, Pal R, Treece J, Orndorff S, Ferrari MG, Weiss D, Chenine AL, McLinden R, Michael N, Kim JH, Robb M, Rerks-Ngarm S, Pitisuttithum P, Nitayaphan S, Ruprecht RM.

URL: http://jvi.asm.org/content/early/2018/05/03/JVI.02222-17.long

Background: Definitive experiments to decipher the mechanisms of the partial protection observed in RV144 require passive immunization studies in NHPs with a relevant test virus. They have generated such a virus by inserting env from an RV144 placebo recipient into a SHIV backbone with HIV-like LTRs (with two NFkB site). Furthermore, they devised a novel strategy, which in vivo transfection by intra-muscular inoculation of infectious proviral DNA and repeated administration of cell-free virus under ablation of both arms of adaptive immunity (depletion of CD8+Tcell, NK cell and B cell).

Conclusion: They report the successful construction, adaptation, and characterization of a SHIV-E that carries an HIV CRF01_AE envelope isolated. The final SHIV-E1p5 isolate, an exclusively R5 tropic virus with tier 2 neutralization phenotype, grown in rhesus PBMC, was mucosally transmissible and pathogenic. Earlier SHIV-E passages showed coreceptor switch, again mimicking HIV biology in humans. Their series of SHIV-E strains mirrors HIV transmission and disease progression in humans. SHIV-E1p5 represents a biologically relevant tool to assess prevention strategies.

 

 

Date: 20180628

 

Name: Ejikeugwu Chika (Ph.D.)

 

Journal : Antiviral Research

 

Title: Adipocytes Impair Efficacy of Antiretroviral Therapy

 

Authors: Jacob Couturier, Lee C. Winchester, James W. Suliburk, Gregory K. Wilkerson, Anthony T. Podany, Neeti Agarwal, Corrine Ying Xuan Chua, Pramod N. Nehete, Bharti P. Nehete, Alessandro Grattoni, K. Jagannadha Sastry, Courtney V. Fletcher, Jordan E. Lake, Ashok Balasubramanyan and Dorothy E. Lewis

 

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5955795/

 

Background: HIV persistence is facilitated by inadequate distribution of antiretroviral drugs in cellular and anatomic reservoirs. For example, incomplete suppression of viral replication in lymph nodes is associated with decreased drug penetration. Adequate distribution of antiretroviral drugs to infected cells in HIV patients is critical for viral suppression. In humans and primates, HIV- and SIV-infected CD4 T cells in adipose tissues have recently been identified as reservoirs for infectious virus. To better characterize adipose tissue as a pharmacological sanctuary for HIV-infected cells, in vitro experiments were conducted to assess antiretroviral drug efficacy in the presence of adipocytes, and drug penetration in adipose tissue cells (stromal-vascular-fraction cells and mature adipocytes) was examined in treated humans and monkeys.

 

Conclusion: The study concluded that adipocytes significantly impact antiretroviral functions and that INSTIs penetrate adipose tissue more consistently than N(t)RTIs. Drug penetration into AT is important not only for controlling AT HIV reservoirs, but also because other major HIV reservoirs - such as lymph nodes, GALT and bone marrow - are lipid-rich or intricately associated with adipocytes/AT function. Complete targeting of viral reservoirs with ART should take into consideration the role of adipose tissue penetration and lipid-rich milieus.

 

 

 

Date:2018.7.5

Name:Hisatoshi Shida

Journal: Nature Medicine, 24, 847856, 2018.

Title: HIV vaccine candidate activation of hypoxia and the inflammasome in CD14+ monocytes is associated with a decreased risk of SIVmac251acquisition

Authors: Vaccari MFourati SGordon SNBrown DRBissa MSchifanella LSilva de Castro IDoster MNGalli VOmsland MFujikawa DGorini GLiyanage NPMTrinh HVMcKinnon KMFoulds KEKeele BFRoederer MKoup RAShen XTomaras GDWong MPMunoz KJGach JSForthal DNMontefiori DCVenzon DJFelber BKRosati MPavlakis GNRao MSekaly RPFranchini G.

URL:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29785023

Background: RV144 trial that is composed with priming of canarypox (ALVAC) vector expressing HIV-1 env followed by booster of gp120/alum lowered infection rate by 30%. To improve vaccine efficacy, the authors tested the ability of ALVACSIV, DNASIV and Ad26SIV vaccine prime modalities together with two ALVACSIV+ gp120 protein boosts to reduce the risk of SIVmac251 acquisition in rhesus macaques.

Conclusion: They found that the DNA and ALVAC prime regimens were effective, but the Ad26 prime was not. The activation of hypoxia and the inflammasome in CD14+CD16− monocytes, gut-homing CCR5-negative CD4+ T helper 2 (TH2) cells and antibodies to variable region 2 correlated with a decreased risk of SIVmac251 acquisition. By contrast, signal transducer and activator of transcription 3 activation in CD16+ monocytes was associated with an increased risk of virus acquisition. The Ad26 prime regimen induced the accumulation of CX3CR1+CD163+ macrophages in lymph nodes and of long-lasting CD4+ TH17 cells in the gut and lungs. Our data indicate that the selective engagement of monocyte subsets following a vaccine prime influences long-term immunity, uncovering an unexpected association of CD14+ innate monocytes with a reduced risk of SIVmac251 acquisition.

 

 

 

Date: 19.07.2018

 

Name: YALÇIN PISIL

 

Journal : Journal of Virology, August 2017,Volume 91,     Issue 15, e00677-17

 

Title: Reducing V3 Antigenicity and Immunogenicity on Soluble, Native-Like HIV-1 Env SOSIP Trimers

 

Authors: Rajesh P. Ringe,a Gabriel Ozorowski,b Kimmo Rantalainen,b Weston B. Struwe,c Katie Matthews,a* Jonathan L. Torres,b Anila Yasmeen,a Christopher A. Cottrell,b Thomas J. Ketas,a Celia C. LaBranche,e David C. Montefiori,d Albert Cupo,a Max Crispin,c,d Ian A. Wilson,b Andrew B. Ward,b Rogier W. Sanders,a,f P. J. Klasse,a John P. Moorea

 

URL: http://jvi.asm.org/content/91/15/e00677-17.full

 

Background: One successful stabilization strategy (SOSIP) involves introduction of an intermolecular disulfide bond (SOS) to link gp120 and gp41, a point substitution (I559P, i.e., IP) to maintain the gp41 subunits in their pre-fusion form, and truncation at residue 664 to improve trimer solubility.

 

SOSIP trimers display the epitopes for multiple bNAbs but can also expose binding sites for some types of non-NAbs. Non-Nabs is binding to epitopes in the gp120 V3 region.

 

It is presently uncertain whether antibodies against V3 can interfere with the induction of NAbs, but there are good arguments in favor of suppressing such “off-target” immune responses.

 

Therefore, They have assessed how to minimize the exposure of V3 non-NAb epitopes and thereby reduce their immunogenicity by introducing N-glycans within the V3 region of BG505 SOSIP trimers.

 

Conclusion: A rabbit immunogenicity study showed that the glycan-modified SOSIP.664- E64K.M1M7 and parental SOSIP.664 trimers induced comparable titers of autologous tier-2 NAbs, but the tier-1 NAb titers elicited by the modified trimers were reduced.

 

Reducing the immunogenicity of V3 and other non-NAb epitopes on germ line-targeting SOSIP trimers, including by using the glycan-masking method, may be worthwhile.

 

 

 

Date:2018.7.26

 

Name: Megumi Murata

 

Journal : Nature Immunology

 

Title: Resistance of HIV-infected macrophages to CD8+ T lymphocyte–mediated killing drives activation of the immune system

 

Authors: Kiera L. Clayton, David R. Collins, Josh Lengieza, Musie Ghebremichael, Farokh Dotiwala, Judy Lieberman and Bruce D. Walker

 

URL: https://www.nature.com/articles/s41590-018-0085-3

 

Background: It has been suggested that infected macrophages contribute to the persistence and pathogenesis of HIV. Infected macrophages efficiently disseminate virus to CD4+ T cells via neutralization-evading cell-to-cell spread. Studies of animal models of HIV infection further support the proposal of in vivo infection and persistence of macrophages, even during combination antiretroviral therapy. CD8+ cytotoxic T lymphocytes (CTLs) control viral levels during and chronic stages of HIV infection. However, most studies have focused on the control of infected CD4+ T cells by CTLs, with less focus on infected macrophages. The efficiency of CTL-mediated killing of HIV-infected CD4+ T cells relative to that of HIV-infected macrophages is poorly characterized.

 

Improved understanding of CTL responses to HIV-infected macrophages will inform strategies to eliminate this population and combat HIV-associated inflammation.

 

Conclusion: They characterized and compared the interactions of HIV-specific ex vivo CTLs with HIV-infected CD4+ T cell targets and macrophage targets. They found that macrophages were less susceptible to CTL-mediated killing than were CD4+ T cells and that this was an intrinsic characteristic of macrophages independent of HIV infection. Although CTL cytotoxic granules mediated the killing of both cell types, CD4+ T cells underwent rapid caspase-independent cell death, while macrophages underwent a slower granzyme B– and caspase-3-dependent death. Inefficient CTL-mediated killing of macrophages drove prolonged formation of synapses between effector cells and target cells, greater secretion of IFN-γ (a major macrophage-activating cytokine) from CTLs and induction of macrophage pro-inflammatory chemokines that recruited monocytes

 

and T cells. Inefficient killing of macrophages by CTLs might contribute to chronic inflammation, a hallmark of chronic disease caused by HIV.

 

 

 

Date: 2018.09.06

 

Name: Wei Keat TAN

 

Journal: Science Immunology

 

Title: CD4+ T cell–mediated HLA class II cross-restriction in HIV controllers

 

Authors: Moran Galperin, Carine Farenc, Madhura Mukhopadhyay, Dhilshan Jayasinghe, Amandine Decroos, Daniela Benati1, Li Lynn Tan, Lisa Ciacchi, Hugh H. Reid, Jamie Rossjohn, Lisa A. Chakrabarti and Stephanie Gras

 

URL: http://immunology.sciencemag.org/content/3/24/eaat0687

 

Background: 

 

The rare patients, a.k.a elite controllers, who are able to spontaneously control HIV replication in the absence of therapy show signs of a particularly efficient cellular immune response. Previously, a set of unusual T-cell (public TCRs) receptors found in the CD4+ T cells of most elite controllers is able to recognize low levels of HIV peptide and recognize an array of HLAs. In the current study, they, therefore, observed public TCRs’ effects on immune response to infection, and what enables them to be activated by multiple HLAs.

 

Conclusion: 

 

In brief, this paper reported that the high-affinity public TCRs conferred anti-HIV cytotoxic activity to heterologous CD4+ and CD8+ T cells across multiple HLA-DR molecules. CD4+ and CD8+ T cells armed with one of the public TCRs (selected based on high frequency in elite controllers) effectively recognized and killed HIV-infected dendritic cells, at least in in vitro. This paper also determined the structure of the complexes formed when public TCRs interact with different HLAs holding bits of protein from HIV, and found that each TCR’s contact was primarily with the HIV-derived peptide rather than with the HLA itself.

 

 

 

Date:2018.09.13

 

Name:山浦 瑞樹

 

Journal : PLOS ONE July.2018

 

Title: Brain is a potential sanctuary for subtype C HIV-1 irrespective of ART treatment outcome

 

Authors: For Yue Tso,Guobin Kang,Eun Hee Kwon,Peter Julius,Qingsheng Li,John T. West,Charles Wood

 

 URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0201325

 

Background:HIV根治を目指すうえで、HIVウイルスのリザーバーの存在は重要な因子になる。Koenig Sらが1986年にScience誌で「脳は数あるHIVのリザーバーの一つである」と報告して以来、複数のラボで数多くの研究が為されてきた。ところが、多くの研究で用いられてきた検体はほとんどがSubtype Bと呼ばれる、欧米に患者数が多い検体であり、世界全体の約50%以上の患者が感染しているSubtype Cの検体についてはほとんど為されてこなかったのが現状である。

 

本研究ではSubtype Cに感染し、その後cART療法を受けた患者八名の検体を用いた。そして果たしてcARTの成功と失敗とHIVウイルスが脳をリザーバーにするのか、否かについて研究し、HIVstrainによってリザーバーの指向性があるのかについて先行研究から比較検討を行った。

 

Conclusion:本研究の結果として、HIVウイルスはcARTの成功と失敗に関わらず脳をリザーバーにしていることが示された。加えて、Subtype Bを用いた先行研究でも今回と同様の結果が得られていることから、strainによるリザーバーの指向性は無いと著者らは結論付けている。今回のようにSubtype Cを用いたHIVリザーバーの研究は未知の領域が広い。このテーマに対するアプローチは引き続き複数のラボで行われる必要があるだろう。

 

 

 

 

Date:2018/09/27

 

Name:Li Jialin

 

Journal : AIDS 2018, 32:555563

 

Title: Development of broad neutralization activity in simian/human immunodeficiency virus-infected rhesus macaques after long-term infection

 

Authors: Nan Gao, Wei Wang, Chu Wang, Tiejun Gu, Rui Guo, Bin Yu, Wei Kong, Chuan Qin, Elena E. Giorgi, Zhiwei Chen, Samantha Townsley, Shiu-Lok Hu, Xianghui Yu, and Feng Gao

 

URL: https://insights.ovid.com/pubmed?pmid=29239895

 

Background: Nonhuman primates (NHPs) are the only animal model that can be used to evaluate protection efficacy of HIV-1 envelope vaccines. However, whether broadly neutralizing antibodies (bnAbs) can be elicited in NHPs infected with SHIV has not been fully understood. This study is to investigate whether broad neutralization activities were developed in SHIV- infected macaques after long-term infection as in humans.

 

Conclusion: With their results, which demonstrate that bnAbs targeting common HIV-1 epitopes can be elicited in SHIV1157ipd3N4-infected macaques as in humans after 46 years of infection, and SHIV/NHP can serve as an ideal model to study bnAb maturation.

 

 

 

Date:2018.11.8

 

Name: Tomoyuki Miura

 

 

 

Journal: Nature, 563(7731): 360-364, 2018.

 

Title: Antibody and TLR7 agonist delay viral rebound in SHIV-infected monkeys.

 

 

 

Authors: Borducchi, E. N. et al.

 

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30283138

 

 

 

Background: The latent viral reservoir is the critical barrier for the development of a cure for HIV-1 infection. Previous studies have shown direct antiviral activity of potent HIV-1 Env-specific broadly neutralizing antibodies (bNAbs) administered when antiretroviral therapy (ART) was discontinued, but it remains unclear whether bNAbs can target the viral reservoir during ART. Here they showed that administration of the V3 glycan-dependent bNAb PGT121 together with the Toll-like receptor 7 (TLR7) agonist vesatolimod (GS-9620) during ART delayed viral rebound following discontinuation of ART in simianhuman immunodeficiency virus (SHIV)-SF162P3-infected rhesus monkeys in which ART was initiated during early acute infection.

 

 

 

Conclusion: Administration of the PGT121 together with the TLR7 agonist during ART delayed viral rebound following discontinuation of ART in SHIV-SF162P3-infected rhesus monkeys. The data demonstrate the potential of bNAb administration together with innate immune stimulation as a possible strategy for targeting the viral reservoir.